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胰腺癌>中医宝典>中医肿瘤科 正文  

2014-02-06 19:10:46|  分类: 中医肿瘤科 |  标签: |举报 |字号 订阅

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胰腺外分泌的肿瘤来自胰腺管细胞和腺胞细胞。内分泌肿瘤由胰岛和胃泌素分泌细胞发生而来,经常产生很多激素。

    外分泌肿瘤

    管状腺癌

    外分泌胰腺的腺癌由胰腺管细胞发生者较由腺泡细胞发生者多9倍。80%发生于胰头。发生癌肿的平均年龄为55岁,男性多于女性1.5~2.0倍。

    症状和体征

    症状到疾病的后期才出现,当诊断确立时,90%患者的肿瘤已经局部进展,并直接累及后腹膜结构,扩散至局部淋巴结或转移肝或肺。体重减轻和腹痛,出现在大多数晚期患者。腺癌可能引起阻塞性黄疸,如果肿瘤位于胰腺的体部和尾部,可能导致脾静脉阻塞,巨脾症,胃和食管静脉曲张及胃肠道出血。大多数患者有严重的进行性上腹部疼痛,常向背部放射。尽管胰腺癌的疼痛通过卷曲体位或模拟胎儿的姿势而减轻,但所有患者最终需麻醉镇痛药。

    诊断

    常规实验室检查结果常正常。如有胆管阻塞或肝脏转移,则可能有碱性磷酸酶和胆红素的升高。高血糖可见于25%~50%的患者;其中绝大多数是继发于胰腺癌,但伴有长期糖尿病患者的胰腺癌发病率也可升高,尤其是女性患者。胰腺相关的抗原,包括单克隆抗体CA19-9,CA50,DU-PAN-2,SPAN-1,PCAA,癌胚抗原及胰瘤胎抗原,并不可靠,因为这些指标在无转移的局限性胰腺癌并不升高,而在非胰腺患者中也会升高。在某些情况下,它们可能有助于胰腺癌的确诊,良恶性胰疾病的鉴别及癌肿患者的处理,因为对已确诊的胰腺癌患者,其浓度升高,提示疾病进展。

    用于诊断和对胰腺癌进行分期的最精确和费用效应最好的方法是首先进行CT检查。如果CT检查发现不能切除的或转移性病变,可经皮细针穿刺作组织学诊断;如果CT检查示可切除的肿瘤或未发现肿瘤,可行超声内镜(虽然未广泛应用)以进行肿瘤分期或探察CT不能发现的小肿瘤。其他常用的方法是超声和内镜下逆行胰腺造影。MRI并不比CT更精确。动脉造影(主要用于确定手术的可能性)和胰功能试验极少被应用。在极少数情况下,需要进行剖腹探查。

    预后和治疗

    总的5年生存率<2%.若肿瘤局限于胰头部(≤2cm)这仅见于10%的患者,施行胰腺全切除术或Whipple手术(胰十二指肠切除术),可有15%~20%的5年生存率。手术后应用5-FU和外光束照射辅助治疗可提高生存率。对手术,辅助5-FU并加用放疗的患者,其2年生存率达40%.如手术中发现不能切除的肿瘤和有胃十二指肠或胆管阻塞的存在或可能,则施行胃和胆管双旁路手术。在有病灶不能切除和黄疸的患者中,与CT或超声引导下经皮放置Stent固定模相比,采用内镜下将其放入胆管的黄疸缓解率较高。在预期寿命短在1~2个月或手术危险高的患者中,采用内镜下放置Stent模优于外科旁路手术。然而,若对预期寿命6~7个月,即使手术不能切除的患者,仍考虑外科旁路手术,因为Stent固定模伴有十二指肠或反复胆道阻塞及晚期并发症。

    未显示单一用药或联合治疗能延长或提高生活质量。已被试用的单用药物是5-FU,甲氨蝶呤,放线菌素D,阿霉素,卡莫司汀,司莫司汀及链佐星。已被试用的联合治疗包括FAM(5-FU,阿霉素和丝裂霉素C),FAMMC(5-FU,阿霉素,丝裂霉素C和司莫司汀)及SMF(链佐星,丝裂霉素和5-FU)。与单用放疗比较,5-FU和放疗(4500~5000cGy)的联合治疗对局部肿瘤不切除的患者,能提高生存率。新的制剂(如gemcitabine)可能比以5-FU为基础的化疗方法更有效。对局部肿瘤能切除的患者,术中电子光束照射(4500~5500cGy)或125I 植入(120~210cGy)可局部地限制肿瘤的进展,但与外光束照射比较并不能改善生存率。对大多数局部不能切除肿瘤的患者应给予药物和放疗的联合治疗;对肝转移患者可仅给予药物治疗。

    绝大多数胰腺癌患者最终都将经历疼痛和死亡。因此对症治疗和控制疾病同样重要,应给予这些患者适当的临终关怀(参见第294节)。

    为了控制轻度疼痛,阿司匹林0.65g或对乙酰氨基酚可能有效(对疼痛的控制,参见第119节疼痛的控制)。中到重度疼痛可能被加用口服类阿片所减轻。对慢性疼痛,长效制剂(如口服类吗啡;经皮注射芬太尼)效果最佳。经皮或手术内脏腹腔神经封闭在绝大多数患者中能产生明显的效果。对不能耐受疼痛的患者,皮下,静脉,硬膜外或鞘内给予类阿片是能缓解疼痛的。若姑息手术不能减轻继发于阻塞性黄疸的瘙痒,可使用消胆胺(口服4g,每日1次或4次)。苯巴比妥(每日2~4mg/kg,分3~4次剂量,限制在10~40μg/ml的范围,以免过度地催眠)有时也有帮助。

    对外分泌性胰腺功能不全应使用猪胰酶每餐6~8片,刚用餐时服2片,用餐结束时服2片,其余的则在进餐期间服用。应仔细监护和控制糖尿病。

    囊腺癌

    一种罕见的胰腺肿瘤,是由一种粘液囊腺瘤恶性退行性变而发生的,它的表现有上腹部疼痛和可扪及的腹部包块。

    胰腺超声或CT扫描可显示一个囊肿性包块内含有若干碎片。这两种扫描可能被错误地解释为坏死性腺癌或胰腺囊肿。与管状腺癌相比,囊腺癌的预后相对较好。在手术时仅发现20%患者有转移;施行远端或全部胰腺切除术或Whipple手术进行肿瘤的完全切除,可使65%的患者存活5年。

    管内乳头状-粘蛋白肿瘤

    近期才被描述的,主胰管和分支的扩张伴有粘蛋白的大量分泌的综合征。

    发生胰源性的突发性疼痛和粘蛋白(巨囊)赘生物(囊腺瘤,囊腺癌)与管内乳头状-粘蛋白肿瘤(IPMT)有关。手术发现30%的IPMT是恶性的,但自然病史不详。管腔的影像学表现常导致误诊为慢性胰腺炎,但在ERCP中,粘液从乳头挤出或有充盈缺损(这与球状粘液相一致)几乎是特征性表现。因为这些表现不能与侵入性恶性疾病鉴别,外科手术切除发育不良部位是最好的治疗方法。

    内分泌肿瘤

    胰岛细胞瘤有两种全身性表现。非功能性肿瘤可能引起胆道或十二指肠的梗阻性症状或流向胃肠道的出血,或者腹部包块。由功能性肿瘤所致的特定激素的过度分泌可能产生各种综合征,包括:低血糖(胰岛素瘤过度分泌胰岛素);Zollinger-Ellison综合征(胃泌素瘤过度分泌胃泌素);VIP瘤(血管活性肠肽或前列腺素E和E2 过度分泌所致);类癌综合征(由类癌肿瘤所引起——参见第17节);糖尿病(胰高血糖素瘤过度分泌胰高血糖素)和库欣综合征(ACTH过度分泌);中度高血糖伴有胆道结石病(生长抑素瘤)。这些临床综合征有时亦可见于多种内分泌性瘤(参见第10节),其中,肿瘤或增生物累及2个或2个以上的内分泌腺,通常是甲状旁腺,垂体,甲状腺或肾上腺。

    胰岛素瘤

    一种伴有胰岛素过度分泌的罕见的胰岛细胞肿瘤。

    胰岛素瘤是一种胰腺的β细胞肿瘤或很少见的弥漫性β细胞增殖。在所有胰岛素瘤的患者中,80%在确诊时是单个的,可切除治愈的肿瘤。只有10%的胰岛素瘤是恶性的。其发病率为1/250000,中位年龄是50岁;而多发性内分泌瘤Ⅰ型(约占胰岛素瘤的10%)除外,它在30岁以后出现。与多发性内分泌瘤Ⅰ型有关的胰岛素瘤大多数可能是多发性的。

    症状和体征

    继发于胰岛素瘤的低血糖出现在空腹期间,症状呈隐匿性的,可能酷似各种精神和神经性疾患。中枢神经系统障碍是具有特征性的:头痛,精神错乱,视力障碍,运动减弱,麻痹,共济失调,明显的性格改变及可能出现的进行性意识丧失,抽搐和昏迷。可能发生交感神经兴奋的表现(晕厥,无力,震颤,心悸,多汗,饥饿和神经质),但这些表现往往缺如。

    诊断

    确定有低血糖症是第一步,确诊需要有高胰岛素血症(可通过胰岛素放射免疫测定)伴血清低葡萄糖水平。

    最有帮助的诊断方法是进行细致的72小时的空腹观察,在此期间正常人的血浆胰岛素浓度逐渐下降;而在胰岛素瘤患者中,其高水平的胰岛素和低血糖可同时并存。胰岛素瘤可以分泌前-胰岛素,空腹低血糖伴有前-胰岛素存在高度提示胰岛素瘤的可能。必须考虑患者本人私自注射胰岛素的可能性,若患者未曾使用过非人类胰岛素(猪或牛)这可通过测定循环血中的胰岛素抗体存在而被察觉。

    因低血糖引起的症状常在最初24小时内经Whipple三联症加以确定:(1)在空腹时发作;(2)低血糖[葡萄糖<40mg/dl(<2.22mmol/L)]时出现症状;(3)摄入碳水化合物可减轻其症状。同时存在的高胰岛素血症>6μu/ml(>42pmol/L)对于胰岛素介导性低血糖具有诊断价值。

    如果Whipple三联症在延长禁食时间以后未出现,或在禁食一夜之后的空腹血浆葡萄糖>50mg/dl时,则进行甲苯磺丁脲刺激试验但很少应用,因为有血浆葡萄糖突然下降的可能,而且在试验中,症状频繁出现。对于难以诊断的病例,可施行C肽抑制试验。在胰岛素滴注(每小时0.1u/kg)期间,胰岛素瘤患者不能将C肽降至正常水平[≤1.2ng/ml,(≤0.40nmol/L)]。

    采用超声定位(术前敏感性为70%,术中敏感性为80%)。术前超声内镜敏感性更高(>90%),CT未被证明有效。为了确定胰岛素产生的部位,进行动脉造影或选择性门静脉和脾静脉插管通常是不必要的。

    治疗

    手术总的治愈率可接近90%.位于或接受胰腺表面的单个小腺瘤常可摘除。若位于胰体或胰尾(或两者)的单个大或深的腺瘤以及胰体或胰尾(或两者同时存在)的多个腺瘤或未发现胰岛素瘤(一种罕见的情况),则可施行远端胰腺次全切除术。在<1%的病例中,胰岛素瘤可异位于十二指肠壁的胰周部位或十二指肠周围区域,这样的肿瘤只有依靠细心的探察才能被发现。对近端胰腺的可切除性恶性病变,可进行胰腺十二指肠切除术(Wipple手术),对曾做过次全切除术而切除不彻底的患者,可采用胰腺全切除术。

    如果低血糖持续存在,可以口服二氮嗪(将3~8mg/kg的剂量分2~3次等量服用,每8~12小时1次),并结合使用促尿钠排泄药物,其适当的使用剂量为3mg/kg,嗣后的剂量可根据需要调整。联合使用链佐星(以1g/m2 体表面积的剂量静脉注射,每周1次,共4周)和5-FU,50%患者有效,但需要监测肾功能(尿蛋血,血清肌酐),肝功能和细胞计数(潜在的造血毒性),而且并不改善生存率。一种长效的生长抑素类似物奥曲肽,(100~500μg,皮下注射,每日2~3次),疗效不定,可考虑用于治疗对二氮嗪无效的症状性胰腺内分泌肿瘤的持续性低血糖患者。

    Zollinger-Ellison综合征(Z-E综合征;胃泌素瘤)

    一种由胰腺或十二指肠的产胃泌素肿瘤引起的以明显的高胃泌素血症,高酸分泌和消化性溃疡为特征的综合征。

    有时胃泌素瘤可位于脾门,肠系膜,胃,淋巴结或卵巢。大多数患者是多发性,其中50%是恶性的。这类肿瘤通常较小(直径<1cm),其生长和播散缓慢。它们尤其好发于伴有其他内分泌异常的患者,特别是甲状旁腺,其次是垂体和肾上腺。这种多腺体疾病即多发性内分泌瘤在第10节中讨论。

    症状和体征

    典型的临床表现是侵袭性的消化性溃疡素质,伴有发生在非典型部位(高达25%是位于十二指肠球部以下)的溃疡或发生于在被认为是良性消化性溃疡手术后。在25%~40%的病例中症状可能是腹泻。穿孔,出血和梗阻这些并发症可能频繁出现,而且危及生命。但50%以上患者的临床表现,X线和内镜所见很难与普通的消化性溃疡鉴别。况且Zollinger-Ellison溃疡可能与普通的消化性溃疡病一样会扩大和缩小,多达25%的Zollinger-Ellison综合征患者在诊断时可能并无溃疡。所以在任何一次消化性溃疡手术之前都应进行血清胃泌素的测定。

    诊断

    对具有相应的临床症状,X线可见十二指肠或球后溃疡并伴有大面积水肿性胃和十二指肠皱襞及胃内大量潴留液,基础胃酸分泌率过高(非手术患者>10mmol/h)或以往做过手术的患者达5mmol/h使用最大刺激剂量的组胺,氨乙吡唑或五肽胃泌素后所分泌的胃酸量>60%)的患者,应疑及Zollinger-Ellison综合征。

    对Zollinger-Ellison综合征最可靠的检查是用放射免疫测定方法测定胃泌素。所有患者的血清胃泌素含量均高于150pg/ml,如还有相应临床表现和胃酸分泌过多的患者,其血清胃泌素水平显著升高,超过1000pg/ml则可确立本病的诊断。然而高胃泌素血症可见于低胃酸状态(如恶性贫血,慢性胃炎),肾功能不全胃泌素的清除下降时,大部全肠切除和嗜铬细胞瘤。

    对于无明显高胃泌素血症的患者,激发试验可能有助于诊断。快速静注胰泌素(每小时2u/kg)并同时测定血清胃泌素。Zollinger-Ellison综合征的特征性反应是胃泌素含量明显升高,在非Zollinger-Ellison综合征其反应相反。胃窦部G细胞增生患者具有胃窦组织和血清的胃泌素升高,胰泌素刺激时胃泌素含量是降低的。一般的消化性溃疡患者对胰泌素的反应则不出现反常性增高。

    超声内镜可检出50%十二指肠胃泌素瘤和75%~90%的胰腺胃泌素瘤,是最敏感的影像学检查方法。其他方法敏感性较差,包括奥曲肽扫描(50%),腹部超声(20%~30%),CT(20%~30%),但有助于排除转移灶。因为技术要求和敏感性与CT相似,所以不推荐进行选择性门脉取样和胃泌素梯度测定以定位胃泌素瘤。在手术时,十二指肠切除术和术中内镜透照术或超声有助于定位。

    治疗

    H + ,K+ -ATP酶抑制剂奥美拉唑可以显著减少胃壁细胞的H+ 分泌。它可改善症状,促进溃疡愈合,是目前选择的治疗方法。最初剂量是每日口服60mg,但30%患者需要更大的剂量,尤其是有严重的反流性食管炎,曾行胃手术,多发性内分泌肿瘤,大的或转移的肿瘤的患者。除非经手术治疗(可能有20%非家族性Zollinger-Ellison综合征患者),否则都需服用奥美拉唑。生长抑素类似物也能降低胃酸的产生,可作为对奥美拉唑无效患者。

    如上述治疗失败,可能需要施行全胃切除术,尽管很少出现营养缺陷性并发症,但患者需要用维生素B12每月100μg肌注,并每天补充铁和钙。在有转移的患者中,用链佐星和阿霉素进行针对胰岛细胞肿瘤的化疗,可以缩小肿瘤体积(在50%~60%患者中)和降低血清胃泌素的浓度,是奥美拉唑或全胃切除术的有效的辅助治疗。对有转移的患者,化疗无效。

    Vipo瘤

    一种由胰腺非β细胞肿瘤引起的水样泻,低钾血症,低胃酸综合征。

    症状和体征

    这些肿瘤中,50%~75%是恶性的,有些在诊断时已相当大(7cm),可通过免疫细胞化学方法确定在胰腺内。Vipoma瘤可作为多发性内分泌瘤的一部分出现(参见第10节)。其主要临床特征是长期大量的水样泻(禁食时粪便量>750~1000ml/d和非禁食时>3000ml/d)和低钾血症,酸中毒和脱水症的表现。50%的患者中有相当持久的腹泻,其余的则有重度和中度腹泻交替;33%患者在诊断前1年内有腹泻史,但25%在诊断前有5年以上的腹泻史。常见症状有嗜睡,肌无力,恶心,呕吐及痉挛性腹痛。约≤50%患者可出现高血糖和糖耐量异常。在腹泻发作期间,偶有与类癌综合征相似的面部潮红。

    诊断

    诊断需要证实分泌性腹泻(粪便的渗透压接近血浆渗透压,所有经过测定的粪便渗透压等于粪便中Na和K浓度之和的2倍积)。分泌性腹泻的其他原因尤其是滥用轻泻药必须被除外(参见第27节腹泻)。可施行动脉造影术和超声检查,但在66%患者中见不到肿瘤。用放射免疫法测定血液中的血管活性肠肽明显升高可以确定诊断,但在短肠综合征和感染性疾病中,其值会轻度升高。因为血管活性肠肽很容易降解,故可导致假阴性结果出现。胃酸分泌往往偏低,但其值正常并不能排除该症的诊断。胰液的分泌,空肠的活检和粪便内的脂肪均属正常或轻度异常。在绝大多数患者中,诊断是通过剖腹检查时发现胰腺肿瘤或神经肿瘤而确定的。

    治疗

    治疗从一开始就必须补充液体和电解质。为防止酸中毒,必须给予碳酸氢盐以补充该离子从粪便丢失。因为当再水化完成时,粪便中丢失水分和电解质会增加,所以继续静脉补充可能变得较为困难。奥曲肽可有效控制大多数患者的腹泻,但可能需要大剂量。

    对局限性肿瘤患者,肿瘤切除可治愈50%的患者。对伴有转移的患者,手术切除能见到的全部肿瘤,可使得症状暂时缓解。50%~60%患者,联合应用链佐星和阿霉素,可能减轻腹泻和缩小肿块。化疗是不能治愈的。

    胰高血糖素瘤

    胰腺α-细胞的胰高糖素分泌性肿瘤,可导致高糖血症。

    胰高血糖素瘤极为罕见,与其他的胰岛细胞瘤相似之处是原发性和转移性病灶生长缓慢,15年生存期常见。80%的肿瘤为恶性,症状始发的平均年龄为50岁,80%的患者是女性。

    因为胰高血糖素瘤分泌胰高糖素,所以症状类似于糖尿病,常有体重减轻,正常色素贫血,低氨基酸血症及低脂血症,但其最突出的临床特征是累及四肢的慢性皮疹,并伴有平滑,光亮,绛红色舌和唇炎。伴有表皮坏死的片状脱落,棕红色红斑性的病损被称为坏死性游移性红斑。

    血液中免疫反应性胰高血糖素的水平升高,伴有胰岛细胞瘤的典型血管造影表现可以诊断胰高血糖素瘤,剖腹探查可以证实诊断。

    切除肿瘤可以减轻所有的症状。当肿瘤不能切除,转移或复发时,链佐星和阿霉素的联合应用可使循环血液中免疫反应性胰高血糖素水平下降和症状改善,改善率是50%,但不能改善生存。奥曲肽可部分抑制胰高血糖素的产生,使皮疹消失,但因奥曲肽抑制胰岛素的生成,故葡萄糖耐量可降低。应用奥曲肽能迅速逆转因胰高血糖素过度分解代谢作用所引起的厌食和体重减轻。局部应用,口服或胃肠外锌剂可能导致皮疹的消失,但单纯补液或静脉应用氨基酸或脂肪酸后也可使皮疹消失,这提示皮疹不只是锌缺乏所引起的。

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